男同 porn 诺奖本领新应用：西湖大学谢琦/曹龙兴团队运用卵白从新想象增强CAR-T疗法，已开展临床计议

撰文丨王聪男同 porn

剪辑丨王多鱼

排版丨水成文

胶质母细胞瘤（Glioblastoma） 是恶性进度最高、致死率最高的之一，即使应用了包括手术切除、化疗和放疗在内的强效疗法，患者的中位生计期也仅为约15个月。

胶质母细胞瘤被以为是一种“免疫冷”，其肿瘤中的T细胞浸润很少，这限度了免疫查验点阻断疗法的后果。 可是，过继T细胞滚动疗法 （尤其是CAR-T细胞疗法） 如故线路出一些早期的临床反馈，尽管总体收尾仍不令东说念主自得。

CAR疗法在血液系统恶性肿瘤（、淋巴瘤等）的调整中取得了远大到手，但其对占据癌症患者绝大多数的实体瘤的调整仍然具有挑战性，主若是因为与CAR-T细胞的肿瘤浸润、抓续时分、扩增和耗竭联系的挑战，以及需要克服免疫抵制性的肿瘤微环境。

从率先的第一代CAR结构到最近的第四代CAR结构，计议东说念主员如故作念出了大齐起劲来校正CAR想象，但大多数使命只齐集在细胞内信号传导域。最近的一些计议阐述了高通量CRISPR筛选和CRISPR基因剪辑本领的纠合增强了CAR抗肿瘤疗效。可是，现在对细胞外抗原纠合域的校正很少，绝大多数CAR构建体使用的是开始于单克隆抗体的单链片断可变区（scFv）。 scFv通过短联接肽会通抗体的重链 （VH） 和轻链 （VL） 可变区。 可是，VH和VL的低折叠结识性导致scFv的汇集或装假折叠，这可能会松开靶效应，导致CAR-T细胞的早期耗竭。 为了克服传统scFv带来的这些问题，咱们需要一种新战略来征战便捷和结构结识的CAR-T细胞抗原纠合域。

2024年10月17日，西湖大学生命科学学院谢琦、曹龙兴团队（夏真、金启涵为共同第一作家）在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Targeting overexpressed antigens in glioblastoma via CAR T cells with computationally designed high-affinity protein binders 的计议论文。

该计议运用筹画卵白质想象，从新想象了靶向胶质母细胞瘤细胞名义高抒发的肿瘤抗原EGFR和CD276的高亲和力纠合卵白（binder）， 代替典型的scFv来构建CAR-T细胞，用于胶质母细胞瘤的调整，线路出了更强的调整后果。

谢琦，2007年本科毕业于生物学院，2012年博士毕业于中国科学院生物物理计议所，2013岁首插足克里夫兰医学中心进行博士后计议，师从海外肿瘤干细胞边界前驱之一Jeremy Rich教学，2019年加入西湖大学生命科学学院，任计议员、助理教学，从事肿瘤干细胞以及脑肿瘤的靶向调整联系计议。

曹龙兴，2012年毕业于山东大学生命科学学院，2017年博士毕业于中国科学院死活一火学与细胞生物学计议所，2017年插足华盛顿大学卵白质想象计议所进行博士后计议，师从卵白质想象前驱David Baker教学（2024年诺贝尔化学奖得主），2021年加入西湖大学生命科学学院，任计议员、助理教学，从事卵白质想象边界联系计议。

频年来，跟着东说念主工智能（AI）边界的发展，筹画卵白质想象边界得到了长足超越，使得咱们或者生成具有事先界说的靶向位点和纠合构象的卵白质纠合剂，以收场所需的功能。 该边界的前驱David Baker教学更是得回了本年的诺贝尔化学奖。

这种从新想象的纠合卵白 不错整个通过筹画机模拟想象，具有原子级别的精准度，况兼它们对靶标分子具有特异性纠协作用，纠合亲和力在纳摩尔至皮摩尔之间。

从新想象的纠合卵白或者克服自然卵白开始的纠合剂（举例scFv）固有的很多死活一火学限度，因为其具有私有的死活一火学和热力学特质：体积小、融解度高、结识性极佳且可高度工程化。

现在已有计议从新想象具有皮摩尔级亲和力的SARS-CoV-2病毒抵制剂、细胞因子模拟物和细胞信号蜕变剂，这为卵白质药物征战开辟了全新的说念路。

计议团队以为，从新想象或者 识别肿瘤联系抗原（TAA）的新式纠合卵白也不错用于CAR-T细胞疗法，以进一步提升其调整后劲。

在这项最新计议中，计议团队征战了一种新式CAR-T细胞疗法，其使用从新想象的纠合卵白 （de novo-designed binder，DNDB） 代替典型的scFv来靶向肿瘤细胞名义抗原。该计议征战的DNDB-CAR-T细胞在体外和体内齐阐述出更好的抗肿瘤后果。这项计议细则了一种想象CAR-T细胞胞外抗原纠合域的新程序，具有精准的纠合构型和高亲和力，为CAR-T细胞调整提供了潜在的调整获益。

具体来说，计议团队从新想象了具有高亲和力的binder，或者靶向在胶质母细胞瘤细胞名义高抒发的抗原EGFR（ 表皮滋长因子受体） 或CD276，进而用于征战CAR-T细胞疗法。

比较于使用抗体开始的ScFv四肢 抗原 纠合域的CAR-T细胞，该计议中从新想象的抗原纠合域促进了CAR-T细胞的增殖、细胞毒性细胞因子的分泌且或者违抗CAR-T细胞耗，并在体外和体内均提升了抗肿瘤后果 。 此外，含有binder的CAR阐述出更高的细胞名义抒发和更强的抗降解能力。这项计议标明， 为特定肿瘤抗原再行想象纠合域可能增强CAR-T细胞疗法对实体癌的抗肿瘤疗效 。

总的来说，该计议征战了一种战略，运用从新想象的纠合卵白（de novo-designed binder，DNDB）代替典型的scFv四肢肿瘤名义抗原纠合域，以增强CAR-T细胞的抗肿瘤后劲。该计议从新想象的 EGFR和CD276 binder CAR -T细胞不仅局限于靶向胶质母细胞瘤，还可能灵验调整很多其他高抒发EGFR或CD276的实体瘤，举例非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌。 此外，在异日的计议中，探索用于其他肿瘤联系抗原的DNDB对CAR-T细胞调整抗肿瘤疗效的影响将追到常道理的 。

据悉，计议团队已与临床病院协作，正在开展CD276 binder CAR-T细胞调整复发性胶质母细胞瘤的计议者发起的临床实际（IIT）。

论文流畅：

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01258-8